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他达拉非片（20mg）

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他达拉非片（20mg）

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产品描述

参数

他达拉非片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语：

1.本品规格为20mg，不适用于起始剂量为10mg或者更低剂量患者使用。

2.本品不可够掰开服用。

【药品名称】

通用名称：他达拉非片

英文名称：Tadalafil Tablets

汉语拼音：Tadalafei Pian

【成份】

本品主要成份为他达拉非。

化学名称：

6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1'2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

化学结构式：

分子式：C₂₂H₁₉N₃O₄

分子量：389.41

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

治疗勃起功效障碍（ED，Erectile Dysfunction）。

【规格】

20mg

【用法用量】

服用他达拉非片不受进食影响。

不要掰开他达拉非片，本品需整片服用。

勃起功效障碍

按需服用他达拉非片

• 关于大大都患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。

依据个体的疗效和耐受性差别，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大大都患者推荐的最大服药频率为每日一次。
与慰藉剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功效。因此，在推荐患者以最佳方法服用他达拉非片时，应考虑此因素。

每日一次服用他达拉非片

每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在约莫相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。
依据个体的疗效和耐受性差别，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。

应凭据患者具体情况权衡危害获益，选择适宜的治疗计划。

特殊人群用药

肾损害

按需服用他达拉非片

• 肌酐清除率为30~50mL/min：建议起始剂量为5mg，每日不凌驾一次，最大剂量为10mg，每48小时不凌驾1次。肌酐清除率<30mL/min或血液透析：最大剂量为5mg，每72小时不凌驾1次（见【注意事项】）。

每日一次服用他达拉非片

勃起功效障碍

• 肌酐清除率<30mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。

勃起功效障碍合并良性前列腺增生

• 肌酐清除率30 ~ 50mL/min：尚无中国人群数据。

• 肌酐清除率＜30mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。

肝损害

按需服用他达拉非片

• 轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：他达拉非片剂量不应凌驾10mg，每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此，应慎用。

• 重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。

每日一次服用他达拉非片

• 轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。

• 重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。

老年人

关于年龄>65岁的患者，无需调解剂量。

合并用药

硝酸盐类药物

严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药（见【禁忌】）。

α-受体阻滞剂

ED—当他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药时，接受α-受体阻滞剂治疗的患者应达稳定后，再开始他达拉非片治疗，并从推荐的最低剂量开始（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

BPH—不推荐他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药治疗良性前列腺增生。（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

CYP3A4(Cytochrome P450 3A4)抑制剂

按需服用他达拉非片

关于正在合并使用CYP3A4强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，他达拉非片的最大推荐剂量为10mg，不凌驾每72小时1次（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

每日一次服用他达拉非片

关于正在合并使用CYP3A4强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不凌驾2.5mg（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

【不良反应】

临床研究经验

因为开展临床试验的条件差别较大，因此在一种药物的临床试验中视察到的不良反应率不可直接与另一种药物的临床试验的爆发率相比，也可能无法反应实践中视察到的爆发率。

在全球的临床试验中，共有凌驾9000名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试验中，划分有1434，905和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。关于按需服用他达拉非片，划分有凌驾1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。

按需服用他达拉非片治疗ED

在连续12周的8项主要的慰藉剂比照3期研究中，平均年龄为59岁（规模为22~88），接受他达拉非10 mg或20 mg治疗的患者因不良事件导致的终止率为3.1%，与之相比，接受慰藉剂治疗的患者为1.4%。

在慰藉剂比照临床试验中按建议剂量给药，按需服用他达拉非片爆发如下不良反应（见表1）。

表1：在按需服用他达拉非片治疗ED开展的8项主要的慰藉剂比照3期研究中（包括一项在糖尿病患者中进行的研究），爆发率在他达拉非片（10或20mg）治疗组为≥2%，且高于慰藉剂组的治疗中泛起的不良反应

不良反应	慰藉剂 (N=476)	他达拉非 5mg (N=151)	他达拉非 10mg (N=394)	他达拉非 20mg (N=635)
头痛	5%	11%	11%	15%
消化不良	1%	4%	8%	10%
背痛	3%	3%	5%	6%
肌痛	1%	1%	4%	3%
鼻充血	1%	2%	3%	3%
潮红^a	1%	2%	3%	3%
肢体痛	1%	1%	3%	3%

^a潮红包括：面潮红和潮红

每日一次服用他达拉非片治疗ED

在连续12或24周的3项慰藉剂比照3期研究中，平均年龄为58岁（规模为21~82），接受他达拉非治疗的患者因为不良事件导致的终止率为4.1%，与之相比，慰藉剂治疗的患者为2.8%。

在连续12周的临床试验中报告了以下不良反应（见表2）：

表2：在每日一次服用他达拉非片治疗ED开展的3项为期12周的主要的慰藉剂比照3期研究中（包括一项在糖尿病患者中进行的研究），爆发率在他达拉非片每日一次给药（2.5或 5mg）治疗组为≥2%，且高于慰藉剂组的治疗中泛起的不良反应。

不良反应	慰藉剂 (N=248)	他达拉非 2.5mg (N=196)	他达拉非 5mg (N=304)
头痛	5%	3%	6%
消化不良	2%	4%	5%
鼻咽炎	4%	4%	3%
背痛	1%	3%	3%
上呼吸道熏染	1%	3%	3%
潮红	1%	1%	3%
肌痛	1%	2%	2%
咳嗽	0%	4%	2%
腹泻	0%	1%	2%
鼻充血	0%	2%	2%
肢体疼痛	0%	1%	2%
尿路熏染	0%	2%	0%
胃食管反流病	0%	2%	1%
腹痛	0%	2%	1%

一项24周慰藉剂比照的3期临床研究报告了以下不良反应（见表3）：

表3：在每日一次服用他达拉非片治疗ED开展的1项24周慰藉剂比照3期研究中，爆发率在他达拉非片每日一次给药（2.5或5mg）治疗组为≥2%，且高于慰藉剂组的治疗中泛起的不良反应

不良事件	慰藉剂 (N=94)	他达拉非 2.5mg (N=96)	他达拉非 5mg (N=97)
鼻咽炎	5%	6%	6%
胃肠炎	2%	3%	5%
背痛	3%	5%	2%
上呼吸道熏染	0%	3%	4%
消化不良	1%	4%	1%
胃食管反流病	0%	3%	2%
肌痛	2%	4%	1%
高血压	0%	1%	3%
鼻充血	0%	0%	4%

每日一次服用他达拉非片治疗ED合并BPH

在连续12周的3项慰藉剂比照临床试验中（其中2项在BPH患者中开展，1项在ED合并BPH患者中开展），平均年龄为63岁（规模：44 ~ 93岁），接受他达拉非治疗的患者因为不良事件导致的终止率为3.6%，与之相比，慰藉剂治疗的患者为1.6%。他达拉非治疗组中至少2例患者报告的导致终止试验的不良反应包括头痛、上腹痛和肌痛。报告了以下不良反应（拜见表4）。

表4：在连续12周的慰藉剂比照的3项临床研究中（包括2项每日一次服用他达拉非片治疗BPH以及1项每日一次服用他达拉非片治疗ED合并BPH），爆发率在用他达拉非片每日一次给药（5mg）治疗组为≥1%，且高于慰藉剂组的治疗中泛起的不良反应

不良反应	慰藉剂（N=576）	他达拉非5mg （N=581）
头痛	2.3%	4.1%
消化不良	0.2%	2.4%
背痛	1.4%	2.4%
鼻咽炎	1.6%	2.1%
腹泻	1.0%	1.4%
肢体疼痛	0.0%	1.4%
肌痛	0.3%	1.2%
头晕	0.5%	1.0%

别的，他达拉非片治疗BPH或ED合并BPH的比照临床试验中报告的爆发频率较低的不良反应（<1%）包括：胃食管反流病、上腹痛、恶心、呕吐、枢纽痛和肌肉痉挛。

背痛和肌痛的爆发率拜见表1至表4。在他达拉非的临床药理学试验中，背痛或肌痛一般爆发在给药后12~24小时，通常在48小时内得以缓解。他达拉非治疗引起的背痛/肌痛的特点是，弥散性的双下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适，卧位时加重。一般而言，爆发的疼痛严重水平为轻度或中度，无需治疗即可缓解，可是也有较低爆发率的严重背痛报告（所有报告<5%）。如果需要进行治疗，对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药一般是有效的；然而，少数需要治疗的受试者，接纳了弱麻醉剂（如可待因）。总体而言，按需服用他达拉非片的所有受试者中，约有0.5%因为背痛/肌痛而终止治疗。在为期1年的开放扩展研究中，划分有5.5%和1.3%的患者报告了背痛和肌痛。诊断检验，包括炎症、肌肉损伤和肾损伤的测定标明，没有具有医学意义的病理基础。每日一次服用他达拉非片治疗ED、BPH和ED合并BPH的爆发率拜见表2、3和4。在每日一次服用他达拉非片的研究中，背痛和肌痛的不良反应一般为轻度或中度，在针对所有适应症的各项研究中的终止率<1%。

在所有按需服用他达拉非片治疗ED的慰藉剂比照临床试验中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时泛起腹泻的频率更高（2.5%的患者）。

在所有他达拉非片的研究中，色觉变革的报告是稀有的（<0.1%的患者）。

以下小节中指出了在每日一次或按需服用他达拉非片的比照临床试验中，报告的其他较为少见（<2%）的不良事件。这些事件与他达拉非片的因果关系并不明确。这份列表中未包括极轻微的事件，与药物无明确关系的事件，以及禁绝确无意义的报告。

全身——无力，面部水肿，疲劳，疼痛，外周性水肿

心血管——心绞痛，胸痛，低血压，心肌梗死，直立性低血压，心悸，昏厥，心动过速

消化——肝功效检查异常，口干，吞咽困难，食管炎，胃炎，r-谷氨酰转移酶（GGTP, Gamma Glutamyl Transpeptidase）升高，稀便，恶心，上腹痛，呕吐，胃食管反流病，痔疮出血，直肠出血

肌肉骨骼——枢纽痛，颈痛

神经——头晕，感受减退，失眠，感受异常，嗜睡，眩晕

肾脏和泌尿——肾损害

呼吸——呼吸困难，鼻出血，咽炎

皮肤和附件——瘙痒，皮疹，出汗

眼部——视觉模糊，色觉改变，结膜炎（包括结膜充血），眼痛，流泪增加，眼睑肿胀

耳部——听力突然降低或丧失，耳鸣

泌尿生殖——勃起增加，自发性阴茎勃起

上市后经验

他达拉非片批准上市之后发明了以下的不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此并不可可靠的估算其爆发率或建立与药物袒露水平的因果关系。选择这些事件的原因包括严重性、报告频率、缺乏明确的其他原因或上述原因都有。

心血管和脑血管——严重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心动过速，在上市后有报道与服用他达拉非有时间关系。其中大大都患者（并非所有患者）原本就有心血管危害因素。据报告，许多事件爆发于性生活历程中或之后不久，很少爆发在服药后但未进行性生活。其他则是在服用他达拉非片进行性生活后数小时到数天后报告的。不可确定这些事件是否与他达拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病这些因素的配相助用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。

全身——超敏反应，包括荨麻疹，斯约二氏综合征，以及剥脱性皮炎

神经——偏头痛，癫痫，以及癫痫爆发，短暂性遗忘症

眼部——视野缺失，视网膜静脉闭塞，视网膜动脉闭塞

非动脉性前部缺血视神经病变（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是视力减退包括永久性失明的一项原因，在上市后稀有与磷酸二酯酶5（PDE 5, Phosphodiesterase 5）抑制剂，包括与他达拉非片有时间关系的报告。这些患者大大都（但并非全部）原来就有爆发NAION的解剖学或血管危害因素，包括但不限于：杯盘较�。�“视神经盘拥挤”），年龄凌驾50岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症以及吸烟（见【注意事项】）。

耳部——在上市后报告了突发性听力减低或丧失的病例，与使用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。在某些病例中报告了医学条件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在大都病例中，医疗随访信息有限。不可确定这些事件是否与使用他达拉非片，患者原有的丧失听力的危害因素，与这些因素的配相助用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。

泌尿生殖——连续勃起（见【注意事项】）。

【禁忌】

对本品中任何成份过敏者禁用。

硝酸盐类药物

正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是按期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学研究标明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用（见【药物相互作用】）。

超敏反应

已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见【不良反应】）。

鸟苷酸环化酶（GC, Guanylate Cyclase）刺激剂

正在使用GC刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非片。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，可能会增强GC刺激剂的降压效果。

【注意事项】

勃起功效障碍和良性前列腺增生的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。

在处方他达拉非片之前，需要注意：

心血管

因为心脏危害与性行为有一定水平的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功效障碍的治疗，包括他达拉非片，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时泛起症状的患者，应当建议其制止进行性行为，并立即求治。

医生应与患者讨论，如果他们在服用他达拉非片后，泛起了需要硝酸甘油治疗的心绞痛时，应当接纳的步伐。服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，不然应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。纵然在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。因此，在服用他达拉非片后爆发心绞痛的患者，应立即求治（见【禁忌】）。

左心室流出道梗阻的患者（例如：主动脉瓣狭窄和先天性肥厚性主动脉瓣下狭窄），可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。

在他达拉非片的临床宁静性和有效性试验中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者：

• 至少90天内曾爆发心肌梗死

• 不稳定心绞痛或曾在性交历程中爆发心绞痛

• 已往6个月内曾爆发纽约心脏学会制定的2级或更高级别的心力衰竭

• 未控制的心律失常，低血压（<90/50mmHg）或未控制的高血压

• 已往6个月内曾爆发卒中

与其他PDE5抑制剂相同，他达拉非具有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学研究中，相关于慰藉剂，健康受试者服用他达拉非20mg引起仰卧位血压降低的平均最大值为1.6/0.8mmHg（见【药代动力学】）。虽然这一作用对大大都患者不会造成影响，但在处方他达拉非片之前，医生应慎重考虑原本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主控制严重受损的患者，可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。

每日一次服用他达拉非片可能爆发的药物相互作用

医生应当注意，每日一次服用他达拉非片能够爆发连续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑制剂）或与大宗饮酒可能爆发的相互作用时，应当考虑到这一点。

长时间勃起

这类药物，稀有凌驾4小时的长时间勃起以及连续勃起症（痛性勃起凌驾6小时）。如果不实时治疗连续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起凌驾4小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。

对具有易爆发连续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血�。�，或阴茎保存解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。

眼部反应

医生应建议患者，如果突然爆发了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂包括他达拉非片，并就医。这样的事件可能是非血管性前部缺血性视神经病变（NAION）的症状，NAION是一种稀有情况，是视力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制剂上市后均有稀有的报告。据文献报道，在年龄≥50的男性中，NAION的年爆发率为2.5-11.8/100000。一项视察性的交叉设计病例研究评估了在NAION爆发前（5个半衰期内）立刻使用PDE5抑制剂类药物与更早使用PDE5抑制剂的NAION爆发的危害。结果标明，NAION的危害增加约2倍，危害预计为2.15（95%CI 1.06，4.34）。一项类似研究所报告的结果与此一致，危害评估为2.27（95% CI 0.99，5.20）。在这些研究中，其他NAION的危害因素（如视盘“拥挤”）也可能会导致NAION的爆发。

但无论是上市后稀有的报告照旧在这些视察性研究中PDE5抑制剂与NAION的相关性均未证明使用PDE5抑制剂与NAION保存因果关系（见【不良反应】）。

医生应该考虑PDE5抑制剂的使用是否会对具有潜在NAION危害因素的患者造成不良影响。有过NAION病史的人，其NAION再次爆发的危害会增加。所以，这些患者应该谨慎使用PDE5抑制剂，包括他达拉非片；且应该在预期获益大于危害的情况下使用这类药物。与一般人群相比，低视神经杯/盘比值的人也被认为具有较高的NAION危害；可是尚没有足够的证据来支持这种异常情况用于未来PDE5抑制剂包括他达拉非片使用者的筛查。

临床试验中未包括患有遗传性视网膜退化症，包括色素性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用他达拉非片。

突发性听力丧失

如果突然爆发听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片，并且立即就医。这些事件可能会陪同耳鸣和头晕，与服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。不可确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系（见【不良反应】）。

α-受体阻滞剂和抗高血压药

医生应与患者讨论他达拉非片会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见【药物相互作用】）。

PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂适用时，会对血压爆发叠加作用。在某些患者中，这两种药物适用可以使血压显著降低（见【药物相互作用】），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应考虑以下情况：

• 患者使用PDE5抑制剂前，接受α-受体阻滞剂治疗的情况应稳定。已证实在α-受体阻滞剂单用时血流动力学不稳定的患者，在适用PDE5抑制剂时爆发症状性低血压的危害会升高。

• 接受α-受体阻滞剂治疗情况稳定的患者，应当从推荐的最低剂量开始PDE5抑制剂治疗。

• 已经服用最佳剂量的PDE5抑制剂的患者，α-受体阻滞剂应从最低剂量开始治疗。在服用PDE5抑制剂时，逐步增加α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。

• PDE5抑制剂和α-受体阻滞剂适用的宁静性，可能会受到其他因素的影响，包括血管内血容量缺乏，以及其他抗高血压药物。

（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

BPH

• α-受体阻滞剂与他达拉非片合并用药治疗BPH的有效性尚未经过充分研究，并且由于这两种药物合并用药的潜在血管扩张作用会导致血压降低，所以不建议他达拉非片与α-受体阻滞剂联适用药治疗BPH。

• 在开始每日一次服用他达拉非片治疗BPH之前，正在接受α-受体阻滞剂治疗BPH的患者至少应当停用一天α-受体阻滞剂。

肾损害

按需服用他达拉非片

肌酐清除率＜30mL/min或接受透析的终末期肾病患者，他达拉非片的剂量限制在5mg，每72小时不凌驾1次。肌酐清除率30~ 50mL/min的患者，他达拉非片的起始剂量应为5mg，每日不凌驾1次，最大剂量限制在10mg，每48小时不凌驾一次（见【用法用量】）。

每日一次服用他达拉非片

因为他达拉非的袒露（AUC, Area Under Curve）会增加，而临床经验有限，以及透析并不可影响清除率，对肌酐清除率＜30mL/min的患者不建议每日一次服用他达拉非片。

ED合并BPH

由于他达拉非的袒露量（AUC）增加、临床经验有限以及透析不可影响清除率，所以肌酐清除率＜30mL/min的患者不建议每日一次服用他达拉非片。尚无肌酐清除率为30~ 50mL/min的中国患者数据。

肝损害

按需服用他达拉非片

轻度或中度肝损害的患者，他达拉非片的剂量不可凌驾10mg。重度肝损害的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见【用法用量】）。

每日一次服用他达拉非片

未在轻度或中度肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评价。因此，若对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议应谨慎。重度肝损害的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见【用法用量】）。

酒精

患者应当了解酒精和PDE5抑制剂他达拉非片都是轻度的血管扩张剂。与轻度血管扩张剂适用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因此，医生应当见告患者，大宗饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加速，直立血压降低，头晕及头痛（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

与细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)强抑制剂适用

他达拉非片主要通过肝脏的CYP3A4进行代谢。服用CYP3A4强抑制剂，如利托那韦，酮康唑和伊曲康唑的患者，他达拉非片按需服用的剂量限制为10mg，每72小时不凌驾1次（见【药物相互作用】）。适用CYP3A4强抑制剂和每日一次服用他达拉非片的患者，他达拉非片的剂量不得凌驾2.5mg（见【用法用量】）。

与其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗适用

尚未对他达拉非片和其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗适用的宁静性和有效性进行研究。见告患者不要同时使用他达拉非片和其他PDE5抑制剂。

对出血的影响

体外研究证实了他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是在血小板中发明的。他达拉非20mg与阿司匹林合并给药时，相关于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异�；蛳灾硕韵岳Ｑ竦幕颊呱形薹盟锢瞧木�。尽管他达拉非片没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异�；蛳灾硕韵岳Ｑ竦幕颊哂靡┦庇魃�，并进行谨慎的危害-受益评估。

对患者进行性流传疾病的劝告

他达拉非片并不可对性流传疾病爆发�；�。申饬患者应对性流传疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）接纳�；ば圆椒�。

在开始治疗BPH前考虑其他泌尿系统疾病

在开始使用他达拉非片治疗BPH之前，应该考虑可能会引起类似症状的其他泌尿系统疾病。别的，前列腺癌和BPH可能会同时保存。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇

危害总结

他达拉非不必于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据，无法了解任何与药物有关的不良发育结果危害。在动物生殖研究中，在器官爆发期经口给予剂量最高为人体最大推荐剂量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20mg/天）11倍的他达拉非对妊娠大鼠或小鼠没有爆发不良的发育影响（见以下数据）。

动物数据

动物生殖研究标明，在器官形成期内经口给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非，袒露水平抵达推荐的最大人类剂量（MRHD，20mg/天）的11倍，没有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的证据。在一项产前/产后发育研究中，给予母体他达拉非的剂量按AUC抵达MRHD的10倍以上时，出生后幼仔的生存期有所降低。凭据AUC，在剂量凌驾MRHD的16倍时，爆发了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育和生殖体现（见【药理毒理】）。

另一项剂量水平为60、200和1000mg/kg的大鼠出生前和出生后发育研究视察到，出生后幼仔的生存期降低。母体毒性的未见反应剂量（NOEL，No Observed Effect Level）为每日200mg/kg，而发育毒性的未见反应剂量为每日30mg/kg。该剂量的袒露水平划分约是MRHD 20mg时人体AUC的16倍和10倍。

他达拉非和/或其代谢产品可以透过大鼠胎盘，导致胎仔袒露。

哺乳期妇女

危害总结

他达拉非片不可用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产品在人乳中排泄、对母乳喂养儿童的影响或对母乳爆发量的影响信息。他达拉非和/或其代谢产品在哺乳期大鼠的乳汁中可检出，浓度约莫是血浆浓度的2.4倍。

生育期男性和女性

不孕

凭据3项成年男性研究的数据，在10mg他达拉非给药6个月的研究和20mg他达拉非给药9个月的研究中，他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20mg给药6个月的研究中没有视察到这种作用。岂论他达拉非10mg或20mg对睾酮、促黄体生成激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不明确，也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。

在动物研究中，在犬中视察到精子爆发减少，但在大鼠中未视察到这种现象。

【儿童用药】

他达拉非片不必于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立宁静性和有效性。

【老年用药】

在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。在他达拉非治疗BPH的临床研究（包括ED合并BPH）的受试者总人数中，约有40%为65岁及以上的患者，10%为75岁及以上的患者。在这些临床试验中，年龄较大的受试者（>65和≥75岁），与较年轻的受试者（≤65岁）相比，没有视察到有效性或宁静性的总体差别。然而，在所有按需服用他达拉非片治疗ED的慰藉剂比照临床研究中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时泛起腹泻的频率更高（2.5%的患者）（见【不良反应】）。无需凭据年龄调解剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感（见【药代动力学】）。

【药物相互作用】

与他达拉非片爆发药代动力学相互作用的可能性

硝酸盐类药物——临床药理学研究标明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。关于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，不然应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。纵然在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】和【用法用量】）。

与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响：

临床药理学研究标明，他达拉非（5~20mg）可增强硝酸盐的降压作用。因此，服用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片（见【禁忌】）。

一项研究评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的水平，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝酸甘油。这是在150名男性受试者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者）中进行的一项双盲、慰藉剂比照的交叉研究，患者接受每日一次20 mg剂量他达拉非或匹配的慰藉剂共7天。他达拉非最后一次给药后，在预先划定的时间点（他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时），单次给予受试者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究视察到给药后的前24小时的每个时间点，他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时凭据大大都血流动力学指标，未视察到他达拉非和NTG之间的相互作用，但与慰藉剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。在48小时后，未检测到这一相互作用（见图1）。

图1：他达拉非20 mg或慰藉剂最后一次给药后2（仅仰卧）、4、8、24、48、72和96小时，舌下含服硝酸甘油引起的平均血压最大变革（他达拉非-慰藉剂，点预计值和90% CI）

因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。关于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，不然应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。纵然在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】）。

α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时，应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂适用时，可能对血压爆发叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或阿夫唑嗪适用的临床药理学进行了研究（见【注意事项】和【用法用量】）。

与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响：

6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能爆发的药物相互作用（见【用法用量】和【注意事项】）。其中4项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。

多沙唑嗪——进行了3项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学研究，多沙唑嗪是一种α1-肾上腺受体阻滞剂。

第一项多沙唑嗪研究中在2个周期中接纳交叉设计，给予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受试者单次口服剂量20mg的他达拉非或慰藉剂（N=18名受试者）。多沙唑嗪给药至少7天后，同时给予多沙唑嗪和他达拉非或慰藉剂（见表5和图2）。

表5：多沙唑嗪研究1：收缩压的平均最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）	他达拉非20mg
仰卧位	3.6 (?1.5，8.8)
站立位	9.8 (4.1，15.5)

图2：多沙唑嗪研究1：收缩压相关于基线的平均变革

在他达拉非或慰藉剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，手工测定血压。有一次或多次站立位收缩压小于85mmHg或站立位收缩压较基线的降低凌驾30mmHg的受试者为异常值。在他达拉非和慰藉剂给药后，划分有9名和3名异常者。他达拉非和慰藉剂给药后，划分有5名和2名受试者是因为站立位收缩压较基线的降低凌驾30mmHg而成为异常者，同时有5名和1名受试者因为站立位收缩压小于85mmHg而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事件进行了评估。慰藉剂组没有报告此类不良事件。他达拉非组报告了两例这样的事件。1名受试者给药后7小时泛起眩晕并连续了5天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗪和慰藉剂时，一经爆发过一次轻度的眩晕。另1名受试者在给药后25分钟泛起头晕，连续了1天。无昏厥报告。

在第二项多沙唑嗪研究中，给予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受试者单次口服剂量为20mg的他达拉非。该研究分成3个部分进行（N=72名受试者），每个部分均进行3周期交叉。

A部分(N=24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增加到4mg，每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点，下午4点或晚上8点给药。没有慰藉剂比照。

B部分(N=24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增加到4mg，每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点，下午4点或晚上8点给药。没有慰藉剂比照。

C部分（N=24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到8 mg，每天上午8点给药一次。在这一部分，在上午8点或晚上8点给予他达拉非或慰藉剂。

表6和图3给出了慰藉剂比照部分（C部分）给药后12小时内扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅。

表6：多沙唑嗪研究2（C部分）：收缩压的平均最大降幅

扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）	他达拉非20 mg，上午8点	他达拉非20 mg，晚上8 点
动态血压监测（ABPM, Ambulatory Blood Pressure Monitoring）	7	8

图3：多沙唑嗪研究2（C部分）：时间匹配的收缩压相关于基线的平均变革

他达拉非或慰藉剂给药后36小时内，每15~30分钟用动态血压监测(ABPM)测定血压。若在剖析期内，纪录了一个或多个收缩压读数<85mmHg，或收缩压相关于时间匹配的基线降低>30mmHg，该受试者为异常者。

C部分的24名受试者中，在上午8点给予他达拉非或慰藉剂后24小时内，16名他达拉非组受试者为异常者，6名慰藉剂组受试者为异常者。其中，他达拉非组或慰藉剂组划分有5名和2名异常者是因为收缩压<85mmHg，而有15名和4名异常者是因为收缩压相关于基线的降低>30mmHg。

晚上8点给药后24小时内，17名他达拉非组受试者和7名慰藉剂组受试者被划分为异常者。其中，他达拉非组或慰藉剂组划分有10名和2名异常者是因为收缩压<85mmHg，而有15名和5名异常者是因为收缩压相关于基线的降低>30mmHg。

在他达拉非组和慰藉剂组中，均有其他一些受试者在24小时后，被判定为异常者。

对可能与血压作用有关的严重不良事件进行了评估。在这项研究中（N=72名受试者），他达拉非组泛起两名（1名受试者从给药后10小时开始，泛起症状性低血压，连续约莫1小时，另1名受试者从给药后11小时开始，头晕，并连续了2分钟）。慰藉剂组没有泛起此类不良事件。他达拉非给药前，一名受试者在多沙唑嗪导入期间，泛起严重事件（头晕）。

在第三项多沙唑嗪研究中，健康受试者（N=45接受治疗；37完成）以双周期交叉设计，接受了28天每日一次服用他达拉非5mg或慰藉剂。7日后，多沙唑嗪的起始剂量为1mg，在每个周期的最后21天内，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。结果见表7。

表7：多沙唑嗪研究3：收缩压的平均最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅		他达拉非5 mg
第1天4mg多沙唑嗪	仰卧位	2.4 (-0.4，5.2)
第1天4mg多沙唑嗪	站立位	-0.5 (-4.0，3.1)
第7天4mg多沙唑嗪	仰卧位	2.8 (-0.1，5.7)
第7天4mg多沙唑嗪	站立位	1.1 (-2.9，5.0)

在每次多沙唑嗪给药的第一天在给药前30和15分钟，及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，以及在4mg多沙唑嗪给药的第7天，手工测定血压。

在多沙唑嗪1mg第一次给药后，他达拉非5mg组没有异常者，慰藉剂有1名站立位收缩压相关于基线的降低>30 mmHg的异常者。

在多沙唑嗪2mg第一次给药后，因为站立位收缩压相关于基线的降低>30mmHg，他达拉非5mg组有2名异常者，慰藉剂没有异常者。

在多沙唑嗪4mg第一次给药后，他达拉非5mg组没有异常者，慰藉剂有2名站立位收缩压相关于基线的降低>30 mmHg的异常者。多沙唑嗪4mg第一次给药后，他达拉非5mg组有1名异常者，慰藉剂组有3名异常者因站立位收缩压<85mmHg。多沙唑嗪4mg给药后第七天，他达拉非5mg组没有异常者,慰藉剂组有1名患者站立位收缩压相关于基线降低>30mmHg,1名患者站立位收缩压<85mmHg。所有可能与血压作用有关的不良事件，都为轻度或中度。在这项研究中，共爆发两次昏厥，一名受试者在他达拉非5mg单独给药后，另一名是在他达拉非5mg和多沙唑嗪4mg同时给药后。

坦索罗辛——在第一项坦索罗辛研究中，在3个周期中接纳交叉设计，给予每日一次服用坦索罗辛（一种选择性肾上腺素α1A受体阻断剂）0.4mg的健康受试者单次口服剂量10，20mg的他达拉非或慰藉剂（N=18名受试者）。坦索罗辛给药至少7天后，在坦索罗辛给药后2小时，给予他达拉非或慰藉剂。

表8：坦索罗辛研究1：收缩压的平均最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）	他达拉非10mg	他达拉非20mg
仰卧位	3.2 (?2.3，8.6)	3.2 (?2.3，8.7)
站立位	1.7 (?4.7，8.1)	2.3 (?4.1，8.7)

在他达拉非或慰藉剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，手工测定血压。他达拉非10mg、20 mg组和慰藉剂组划分有2名，2名和1名异常者（在一个或多个时间点，站立位收缩压相关于基线降低>30mmHg的受试者）。没有受试者的站立收缩压<85mmHg。没有爆发可能与血压作用有关的严重不良事件。没有爆发昏厥。

在第二项坦索罗辛研究中，每日一次给予健康受试者（N=39接受治疗；35完成）以双周期交叉设计，他达拉非5mg或慰藉剂，共14天。在每个周期的最后7天，增加了坦索罗辛0.4mg，每天一次。

表9：坦索罗辛研究2：收缩压的平均最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅		他达拉非5mg
坦索罗辛第1天	仰卧位	-0.1 (-2.2，1.9)
坦索罗辛第1天	站立位	0.9 (-1.4，3.2)
坦索罗辛第7天	仰卧位	1.2 (-1.2，3.6)
坦索罗辛第7天	站立位	1.2 (-1.0，3.5)

在坦索罗辛给药第1天，第6天和第7天前30和15分钟，以及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时，手工测定血压。没有异常者（在一个或多个时间点，站立位收缩压相关于基线降低>30mmHg的受试者）。一名慰藉剂联合坦索罗辛的受试者（第7天），以及一名他达拉非联合坦索罗辛的受试者（第6天），站立位血压<85mmHg。没有爆发可能与血压作用有关的严重不良事件。没有爆发昏厥。

阿夫唑嗪——在每日一次服用盐酸阿夫唑嗪（一种肾上腺素α1A受体阻断剂）10mg缓释片的健康受试者中，以2周期交叉设计，给予他达拉非20mg或慰藉剂单次口服给药（N=17名完成的受试者）。阿夫唑嗪给药至少7天后，在阿夫唑嗪给药后4小时，给予他达拉非或慰藉剂。

表10：阿夫唑嗪研究：收缩压的平均最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压平均最大降幅（mmHg）	他达拉非20mg
仰卧位	2.2 (-0.9，-5.2)
站立位	4.4 (-0.2，8.9)

在他达拉非或慰藉剂给药后1、2、3、4、6、8、10、20和24小时，手工测定血压。他达拉非20mg组有1名异常者（站立位收缩压小于85mmHg）。没有受试者在一个或多个时间点站立位收缩压较基线的降低凌驾30mmHg。没有爆发可能与血压作用有关的严重不良事件。没有爆发昏厥。

抗高血压药——PDE5抑制剂，包括他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物（胺碘酮，血管紧张素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔）的降血压作用的影响，进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物适用后，相关于慰藉剂，血压略有降低（见【注意事项】）。

与抗高血压药物合并给药时对血压的影响：

胺碘酮——一项研究评估了胺碘酮（5mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响，胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中，因为他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相关于慰藉剂的平均降幅为3/2mmHg。一项类似的研究使用他达拉非20mg，在服用胺碘酮的受试者中，他达拉非和慰藉剂没有临床的显著差别。

血管紧张素II受体阻滞剂（使用或不使用其他抗高血压药物）——这项研究评估了血管紧张素II受体阻滞剂与他达拉非20mg的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素II受体阻滞剂，单用，或作为复方产品中的身分之一，或多药抗高血压计划的一部分。给药后，动态血压测定发明，他达拉非和慰藉剂的收缩压/舒张压差别为8/4mmHg。

苄氟噻嗪——一项研究评估了苄氟噻嗪（2.5mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用苄氟噻嗪的受试者中，与慰藉剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为6/4mmHg。

依那普利——一项研究评估了依那普利（10~20mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用依那普利的受试者中，与慰藉剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为4/1mmHg。

美托洛尔——一项研究评估了缓释美托洛尔（25~200mg，每日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用美托洛尔的受试者中，与慰藉剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为5/3mmHg。

酒精——酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂适用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大宗饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加速，直立性血压降低，头晕及头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度（见【注意事项】）。

与酒精同时给药时对血压的影响：

酒精和PDE5抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中，给予的酒精剂量为0.7g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项研究中他达拉非的剂量为10mg，而另一项研究为20mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后10分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者爆发了临床上显著的血压降低。某些受试者爆发了直立性头晕，在某些患者中视察到直立性低血压。当他达拉非20mg与较低剂量的酒精适用时（0.6 g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮�。�，并未视察到直立性低血压，头晕的爆发率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。

他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度，酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。

其他药物对他达拉非片的作用（见【用法用量】和【注意事项】）。

抗酸剂——抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速率，但对他达拉非的AUC没有影响。

H₂拮抗剂（如尼扎替丁）——与尼扎替丁合并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。

细胞色素P450抑制剂——他达拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代谢。研究标明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的袒露水平。

CYP3A4（如酮康唑）——相关于他达拉非20mg单独给药，CYP3A4的强效选择性抑制剂酮康唑（400mg/天）能使他达拉非20mg单次给药的AUC增加312%，C_max(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相关于他达拉非10mg单独给药，酮康唑（200mg/天）能使他达拉非10mg单次给药的AUC增加107%，C_max增加15%（见【用法用量】）。

尽管未对特定的相互作用进行研究，其他CYP3A4抑制剂，如红霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能会增加他达拉非的袒露水平。

HIV卵白酶抑制剂——利托那韦（500mg或600mg，每天两次达稳态），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制剂，相关于20mg他达拉非单次给药，能使他达拉非20mg单次给药的AUC增加32%，C_max降低30%。利托那韦（200mg每天两次），相关于他达拉非20mg单用，能使他达拉非20mg单次给药的AUC增加124%，C_max无变革。尽管尚未对特定的相互作用进行研究，其他HIV卵白酶抑制剂也很可能会增加他达拉非的袒露水平（见【用法用量】）。

细胞色素P450诱导剂——研究标明，能够诱导CYP3A4的药物，可以降低他达拉非的袒露水平。

CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4诱导剂，与他达拉非10mg单独给药相比，能使他达拉非的AUC降低88%，C_max降低46%。尽管未对特定的相互作用进行研究，其他CYP3A4诱导剂，如卡马西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能会降低他达拉非的袒露水平。无需调解剂量。他达拉非与利福平或其他CYP3A4诱导剂同时给药导致的袒露水平降低，会降低每日一次服用他达拉非片的疗效，而疗效降低的幅度是未知的。

他达拉非片对其他药物的作用

阿司匹林—他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。

细胞色素P450底物—对经细胞色素P450（CYP）同功酶代谢的药物，预期他达拉非片不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究标明，他达拉非不会抑制或诱导P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。

CYP1A2（如茶碱）—他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱合并给药时，会轻微增加茶碱引起的心率加速（3次/分钟）。

CYP2C9（如华执法）—他达拉非对S-华执法或R-华执法的AUC无显著影响，对华执法引起的凝血酶原时间的改变也无影响。

CYP3A4（如咪达唑仑或洛伐他�。�—他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著影响。

P-糖卵白（如地高辛）—他达拉非（40mg每日一次）联合给药10天，在健康受试者中对地高辛（0.25mg/天）的稳态药代动力学无显著影响。

【药物过量】

在健康受试者单次剂量达500mg，患者每日多次服药总剂量达100mg，其不良事件与较低剂量时类似。若爆发药物过量，应接纳标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除资助不大。

【药理毒理】

药理作用

性刺激历程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通过增加cGMP增强勃起功效。

PDE5保存于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激引发局部释放NO，因此如无性刺激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。

PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也视察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。

体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中加入光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11保存于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制水平较低。抑制PDE11关于人类的生理作用和临床影响尚不明确。

毒理研究

一般毒性：

小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非袒露量达人体最大推荐剂量（MRHD ）20 mg时袒露量（AUC）的2~33倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋投合可见淋巴坏死和出血。当抵达1~54倍时，犬中弥散性动脉炎爆发率升高；12个月犬毒性试验中，当抵达14~18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬泛起了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复。

遗传毒性：

他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天（以游离他达拉非袒露量盘算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3~12个月，20%~100%的动物泛起了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10mg/kg/天剂量组40%~75%的动物泛起精子生成数量降低。游离他达拉非在未视察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统袒露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变革。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，袒露量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD袒露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在袒露水平高于16倍MRHD袒露水平时，泛起母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。

在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200mg/kg/天（约为MRHD袒露量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30mg/kg/天（约为MRHD袒露量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产品能够透过胎盘。

致癌性：

大鼠或小鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC盘算，小鼠袒露量约为人男性服用MRHD 20mg时袒露量的10倍，雄性和雌性大鼠约划分为14和26倍。

【药代动力学】

外洋试验数据

健康受试者中，在2.5 ~ 20mg剂量规模内，他达拉非AUC随剂量成比例地增高。每日用药一次，在5天内抵达稳态血药浓度，袒露水平约莫是单次用药后的1.6倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非20mg单次给药，以及5mg单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度（见图4）。

图4：他达拉非20mg单次给药以及5mg单次和每日一次多次给药后，血浆他达拉非浓度（平均值±SD）

吸收——单次口服给药后，他达拉非在30分钟~6小时（中位时间2小时）抵达平均最大视察血浆浓度(C_max)�？诜锢瞧蟮木陨锢枚壬形疵魅�。

他达拉非的吸收率和水平不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。

漫衍——口服给药后的平均表观漫衍容积约为63升，说明他达拉非漫衍进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与卵白结合。

在健康受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物泛起在精液内。

代谢——他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产品。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，划分形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产品为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据标明，视察到的代谢产品浓度不会爆发药理学活性。

消除——在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产品形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。

老年人——健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19~45岁的健康受试者高25%，对C_max没有影响。无需凭据年龄单独调解剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高（见【用法用量】）。

儿童——未对18岁以下个体进行他达拉非的评价（见【用法用量】）。

糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10mg后，AUC比健康受试者降低约19%，C_max降低约5%。无需调解剂量。

肝损害

在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为10mg，在轻度和中度肝损害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用凌驾10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害（Child-Pugh 分级C）患者的数据有限。（见【用法用量】和【注意事项】）。

肾损害

在单剂量他达拉非（5~10mg）临床药理学研究中，他达拉非的AUC在轻度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10或20mg他达拉非单次给药后，C_max增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。肾功效受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离+葡萄糖醛酸化的）的袒露水平是肾功效正常者的2~4倍。透析（在给药后24~30小时进行）对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为10mg的临床研究（N=28）中，中度肾损害的男性患者爆发背痛作为限制性不良事件。剂量为5mg时，背痛的爆发率和严重水平，与一般人群没有显著差别。在进行透析的患者中，服用10~20mg他达拉非没有报告背痛的病例（见【用法用量】和【注意事项】）。

对血压的影响

与慰藉剂相比，健康男性受试者服用他达拉非20mg后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅划分为1.6/0.8mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅划分为0.2/4.6mmHg）均无显著差别。别的，心率也无显著变革。

对运动应激测试的影响

一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功效、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的爆发时间。总运动时间的平均差别为3秒（他达拉非10mg减去慰藉剂），没有临床意义。进一步的统计学剖析证明，关于缺血爆发时间，他达拉非不劣于慰藉剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝酸甘油，视察惠临床显著性的血压降低，切合他达拉非能增强硝酸盐类药物降压作用的性质。

对视力的影响

接纳Farnsworth?Munsell 100?hue颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力爆发一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时抵达最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40mg单次给药对视力影响的研究中（N=59），没有视察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变革的报告稀有（<0.1%的患者）。

对精子特征的影响

在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（连续6个月）和20mg（连续6个月和连续9个月）研究他达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中，均未视察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10mg他达拉非的6个月研究，以及20mg他达拉非的9个月研究中，结果标明平均精子浓度相关于慰藉剂有所降低，但这些差别并无临床意义。而在20mg他达拉非给药6个月的研究中，并未视察到这一效应。别的，与慰藉剂组相比，10或20mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。

对心脏电生理的影响

在90名年龄为18~53岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、慰藉剂和阳性药（伊布利特静脉给药）比照的交叉研究，评价100mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相关于慰藉剂的平均QT_c (Fridericia QT校正)变革为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相关于慰藉剂的平均QT_c (个体QT校正)变革为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是因为该剂量爆发的袒露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中视察到的袒露水平。在这项研究中，与慰藉剂组相比，100 mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。

进口药品在中国试验数据

在24名中国健康男性受试者中开展了一项双盲、平行组、慰藉剂比照、单剂量他达拉非10mg和20mg，三交叉的药代动力学试验，研究了中国健康男性单次服用10mg或20mg他达拉非的药代动力学特征（结果拜见图5，表11）。

表11：单剂量口服10mg与20mg他达拉非后药代动力学参数的几何平均值（CV%）

药代动力学参数	10mg他达拉非片	20mg他达拉非片
C_max(ng/mL)	172 (23.5)	274 (23.5)
t_max^a (h)	3.00 (1.00~4.00)	4.00 (0.50~4.00)
t_1/2^b (h)	17.9 (11.7~33.3)	18.7 (10.8~33.7)
AUC_(0-tlast) (ng·h/mL)	3750 (28.7)	7180 (30.9)
AUC_(0-∞) (ng·h/mL)	3820 (29.2)	7370 (31.8)
CL/F (L/h)	2.61 (29.2)	2.71 (31.8)
V_Z/F (L)	67.6 (22.4)	73.2 (20.0)

^a平均值（规模）

^b几何平均值（规模）

图5：单剂量口服10mg和20mg他达拉非后，血清他达拉非浓度-时间曲线（平均值± SD）

【贮藏】常温生存。

【包装】药用铝箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片包装，1片/盒，2片/盒，3片/盒，4片/盒，5片/盒，6片/盒，7片/盒，8片/盒，9片/盒，10片/盒，12片/盒，14片/盒，15片/盒，16片/盒，28片/盒，56片/盒。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装,10片/瓶,15片/瓶,20片/瓶,30片/瓶。

【有效期】36个月

【执行标准】YBH00852022

【批准文号】国药准字H20223066

【上市许可持有人】

名称：海南红祥旗荣医药科技有限公司

注册地点：海南省�？谑泄腋咝录际豕ひ悼⑶萍即蟮�7号清华创客海南孵化基地A5-20室

电话号码：0898-68638997

邮政编码：570000

网址：www.hongqipharma.com

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